Biologické a biosimilárne lieky

Autor článku:
MUDr. Monika Laššánová, PhD.
Ústav farmakológie a klinickej farmakológie LFUK Bratislava

Indikácie a užívanie biologickej  liečby sa postupne rozšírili do mnohých špecializácií medicíny, a v súčasnosti sa najčastejšie používa v  onkohematológii, gastroenterológii, reumatológii, onkológii, kardiológii, diabetológii, pneumológii či dermatológii.

Pod pojmom biologický referenčný liek sa podľa zákona 363/2011 rozumie biologický humánny liek, ktorého účinná látka je vyrobená alebo extrahovaná z biologického zdroja a na ktorej charakteristiku a stanovenie kvality je potrebná kombinácia fyzikálnych, chemických a biologických skúšok, ako aj znalosť výrobného postupu a jeho kontroly. Následne zákon udáva pojem biologicky podobný liek (biosimilar) čo je biotechnologická kópia biologického lieku, ktorá má porovnávacími klinickými skúškami dokázanú podobnosť vo fyzikálno-chemických vlastnostiach, účinnosti a bezpečnosti. Biologicky podobné lieky sú do klinickej praxe zavádzané po skončení patentovej ochrany referenčného biologika a sú vyvinuté tak, aby boli veľmi podobné pôvodnému biologickému referenčnému lieku. Dôležité je uviesť, že aj v prípade referenčného biologického lieku existujú malé rozdiely aj medzi rôznymi šaržami toho istého referenčného biologického lieku. Tieto rozdiely sú dané tým, že účinné látky sú prirodzene premenlivé, veľké, komplexné molekuly, vytvorené živými bunkami. Biologiká pochádzajú zo živých buniek, z unikátnych tkanivových línií a sú vyrobené technológiou rekombinantnej DNA, alebo kontrolovanou expresiou génov kódujúcich biologicky aktívne proteíny. Účinnou látkou sú zvyčajne proteíny, ktoré sú väčšie a zložitejšie (s terciálnou a kvartérnou štruktúrou) než účinné látky nebiologických liekov, ktoré sa vyrábajú chemickou syntézou (tabuľka 1).

 Tab. č. 1: Porovnanie vlastností malých, chemických molekúl a biologických liekov

Tak, ako pri každom inom lieku, aj pri biologicky podobnom lieku je pred jeho schválením pre uvedenie na trh potrebné preukázať, že jeho prínosy prevažujú riziká. Na rozdiel od klasických chemických liekov sú pri biosimilároch vyžadované porovnávacie štúdie preukazujúce kvalitu, čistotu, bezpečnosť a účinnosť podobnú referenčnému biologickému lieku. Vyžaduje si to veľké množstvo informácií, vrátane údajov týkajúcich sa čistoty a výroby, ako aj správneho fungovania biologicky podobného lieku a tiež rozsiahle porovnania s referenčným liekom. Porovnania sa vykonávajú postupným spôsobom, ktorý sa začína podrobnými štúdiami v laboratóriu (predklinické štúdie), pri ktorých sa porovnáva štruktúra s funkciou liekov, a následne sa podľa potreby prechádza na porovnávacie klinické štúdie (štúdie na ľuďoch). Uvedenie biologicky podobného lieku na farmaceutický trh v Európskej únii je možné na základe úspešného absolvovania tzv. centralizovanej procedúry registrácie, ktorá je povinná pre všetky biologiká, a následného schválenia Európskou komisiou na základe odporúčania Európskej liekovej agentúry (EMA).

Každá konkrétna farmakoterapia je limitovaná mierou percepcie a akceptácie rizika, každý liek môže byť potenciálne rizikový, tak chemický či biologický. Všetky biologiká pri svojej registrácii musia preukázať svoju štruktúru, biologickú aktivitu, biologickú účinnosť, bezpečnosť a imunogénnosť.

Nežiaduci účinok (NÚ) humánneho lieku je každá škodlivá a nechcená reakcia, ktorá vznikla po podaní humánneho lieku v určených dávkach. Závažný nežiaduci účinok humánneho lieku je každý nežiaduci účinok humánneho lieku, ktorý spôsobuje smrť, ohrozuje život chorého, vyžaduje poskytovanie ústavnej zdravotnej starostlivosti alebo jej predĺženie, vyvoláva zdravotné postihnutie alebo pracovnú neschopnosť, invaliditu chorého alebo sa prejavuje vrodenou úchylkou alebo znetvorením. Referenčné, aj biologicky podobné biologické lieky majú zo svojej podstaty potenciál vyvolať rôzne nežiaduce účinky rôznej závažnosti. Špecifické NÚ biologík  bývajú založené na imunitnej odpovedi vo forme tvorby špecifických protilátok proti biologickému lieku, čo môže viesť k nežiaducim alergickým reakciám, rovnako aj k zníženiu aktivity týchto liečiv (neutralizačné protilátky). Biosimilárne lieky nie sú dôvodom na obavy, ohľadne bezpečnosti podávanej liečby, o čom svedčia aj skúsenosti s ich používaním v Európe ako aj vo svete.

Prvý biologicky podobný liek, somatotropín, bol v EÚ registrovaný už v roku 2006, čiže je tu už reálnych 14 rokov skúseností s biosimilármi v Európe. Do augusta 2019 EMA zaregistrovala 54 biosimilárov. Na Slovensku sú napríklad onkohematologickí pacienti liečení biosimilárnymi liekmi už od roku 2009.  Na domácom trhu sú molekuly ako napr. filgrastim, kde sa už referenčný biologický liek ani nepoužíva, a lieči sa iba biosimilárom. Skúsenosti s používaním prvej biologicky podobnej monoklonálnej protilátky infliximab, sú na Slovensku od roku 2013. Za posledných 10 rokov monitorovací systém bezpečnosti EÚ neidentifikoval žiadny relevantný rozdiel v charaktere, závažnosti alebo frekvencii nežiaducich účinkov medzi biologicky podobnými liekmi a ich referenčnými liekmi. Biologicky podobné lieky sú finančne dostupnejšou, avšak rovnako účinnou, bezpečnou a kvalitnou alternatívou referenčných biologických liekov. Vstupom biologicky podobných liekov na slovenský trh a reálnou preskripciou v klinike (začatie liečby nových pacientov najlacnejším dostupným biologikom daného liečiva) sa môže rozšíriť populácia liečených pacientov za súčasného vygenerovanie úspor verejných zdrojov, ktoré môžu byť realokované na nákladnú, inovatívnu liečbu závažných a zriedkavých ochorení.

Referencie:

1. ŠÚKL, 2017: Čo potrebujem vedieť o biologicky podobných liekoch, Informácie pre pacientov z roku 2016/2017.  https://www.sukl.sk/buxus/docs/Media/2018/SK_Patient_QA_on_Biosimilars_Nov_2017_FINAL_for_publication_rev.pdf
2. Peter Goliaš, INEKO: Analýza stavu a možností širšieho využívania biosimilárnej liečby na Slovensku, september 2018; http://www.ineko.sk/clanky/publikacie
3. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/biosimilar-medicines-overview
4. Zákon 363/2011 - Zákon č. 363/2011 Z. z. Zákon o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov (https://www.slov-lex.sk/pravne-predpisy/SK/ZZ/2011/363/)
5. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1984 (https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1984/summary/)
6. Mellstedt H: Clinical considerations for biosimilar antibodies. EJC supplements.2013;11(3):1–11 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4048039/pdf/main.pdf)
7. CHMP/437/04 Rev 1, EMA, Committee for Medicinal Products for Human Use: Guideline on similar biological medicinal products. Date for coming into effect: 30 April 2015 (https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-medicinal-products-rev1_en.pdf, access 27.5.2019)
8. EMA/CHMP/BWP/247713/2012, EMA, Committee for Medicinal Products for Human Use: Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1). Date for coming into effect: 1 December 2014 (https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-medicinal-products-containing-biotechnology-derived-proteins-active_en-0.pdf  
9. European Parliament legislative resolution of 25 October 2018 on the proposal for a regulation of the European Parliament and of the Council amending Regulation (EC) No 726/2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency (COM(2014)0557 – C8-0142/2014 – 2014/0256(COD))
10. Biosimilars in Europe (Information guide for healthcare professionals)  prepared jointly by the European Medicines Agency and the European Commission  27/04/2017
11. NICE | The National Institute for Health and Care Excellence. Biosimilar medicines, Key therapeutic topic Published: 26 February 2016 nice.org.uk/guidance/ktt15 (https://www.nice.org.uk/advice/ktt15/resources/biosimilar-medicines-58757954414533
12. Nowicki M. Basic Facts about Biosimilars. Kidney Blood Press Res. 2007;30:267–272.
13. Tabernero J. Vyas M, Giuliani R, et al. Biosimilars: a position paper of the European Society for Medical Oncology, with particular reference to oncology prescribers. ESMO Open 2016;1:e000142; doi: 10.1136/esmoopen‑2016‑000142
14. T. Tesar et al: Potential Cost-Savings From the Use of the Biosimilars in Slovakia, Front. Public Health, 21 August 2020, https://doi.org/10.3389/fpubh.2020.00431